编者按：2018年SABCS大会首次披露KATHERINE研究结果，结果显示无论是采用曲妥珠单抗单靶还是含曲妥珠单抗的双靶新辅助治疗，如患者有残存病灶都能从术后T-DM1治疗中获益。随着研究相关数据不断披露，我们对该研究也进行了进一步的思考。2020年ASCO上KATHERINE研究生物标志物结果分析公布，也使我们对该研究和T-DM1这一药物有了更多的认识。对此，《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属华东医院葛睿教授对该研究相关数据进行进一步解读及点评。 KATHERINE研究是一项国际多中心的Ⅲ期临床研究，共纳入1486例含曲妥珠单抗方案新辅助治疗后未达pCR的HER2阳性乳腺癌患者，1:1随机入组，接受14周期T-DM1治疗或14周期曲妥珠单抗治疗。主要研究终点iDFS（无浸润性疾病生存），次要研究终点包括DFS、OS、DRFI（远处复发间期）以及安全性。按照原发肿瘤是否可以手术、激素受体状态、单靶向或双靶向新辅助治疗方案、新辅助治疗后淋巴结状态进行分层。
研究主要入组标准包括：（1）患者接受过至少6个周期新辅助治疗，其中至少9周曲妥珠单抗治疗以及至少9周紫杉类为基础的化疗；（2）新辅助治疗后，病理确认的有残存浸润性癌患者。研究预设HR为0.75，统计效能80%。入组人群中，25%患者的原发肿瘤为不可手术，70%为激素受体阳性，46%为新辅助化疗后淋巴结阳性，80%患者接受过含曲妥珠单抗的单靶向新辅助治疗，20%接受过含曲妥珠单抗的双靶向新辅助治疗。
2018年SABCS大会首次报道了本研究的结果：中位随访41个月，T-DM1组3年iDFS为88.3%，曲妥珠单抗组为77.0%，两组绝对差异达11.3%，HR=0.5，明显低于预设值，P＜0.0001。亚组分析结果与主要研究终点一致，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶向新辅助治疗患者的获益趋势与主要研究终点一致，两组3年iDFS分别为91.4%和80.9%，HR=0.498。KATHERINE研究结果表明，无论是采用曲妥珠单抗单靶向还是含曲妥珠单抗的双靶向新辅助治疗，如果仍有残存病灶，都能从术后T-DM1治疗中获益。OS数据还未成熟，期待更长期的随访结果。
安全性方面，与曲妥珠单抗治疗相比，T-DM1治疗组因不良事件停药的发生率略高，3级及以上不良事件发生率约为25%，曲妥珠单抗组约为15%。T-DM1组主要不良事件包括血小板减少、周围神经病变、谷丙转氨酶升高、谷草转氨酶升高等，均是T-DM1既往研究中常见不良事件，无新发不良事件。两组心脏不良事件发生率无显著差异。
2019年欧洲肿瘤内科学会亚洲峰会（ESMO ASIA）公布了KATHERINE研究中国人群数据：中国患者共计入组101例，其中T-DM1组51例，曲妥珠单抗组50例。统计数据显示，中国患者人群在各组间均衡。但中国患者人群的平均体重在T-DM1组和曲妥珠单抗组分别为57.0kg（46.0～94.0）和58.0kg（43.0～92.0），显著低于全球ITT人群的平均体重。ECOG 评分1分的患者比例更高。
结果显示：中国患者人群中T-DM1组与曲妥珠单抗组相比，提高了13.4%的3年iDFS，T-DM1组疾病复发、死亡风险较曲妥珠单抗组降低43%（HR=0.57；95%CI 0.25～1.31），与全球ITT人群获益类似。同时，T-DM1的应用能够降低包括中枢神经在内的远处复发和局部区域复发的发生。
其他次要疗效终点分析显示，和全球数据相似，中国患者人群T-DM1组与曲妥珠单抗组3年OS率也极大提升，分别为93.6%和90.2%（HR=0.68；95%CI 0.15～3.04），全球ITT人群两组3年OS率分别为92.1%和86.8%（HR=0.70；95%CI 0.47～1.05）。T-DM1主要的不良反应事件是肝脏毒性（39%）、血小板减少（53%）、外周神经病变（24%）等。除了血小板减少的发生率稍高，其他不良反应事件发生率与全球ITT人群相类似。
2020 ESMO-Breast Cancer（欧洲肿瘤内科学会乳腺癌年会）大会上公布了KATHERINE研究亚组分析结果：此次亚组分析纳入了包括了HER2阳性患者以及“三阳”患者的数据，无论HR状态及患者是否接受放疗，T-DM1辅助治疗的无浸润性疾病生存（iDFS）获益都一致。
图1：KATHERINE亚组分析（HR+组 VS HR-组）
图2：KATHERINE亚组分析（ART组 VS 非ART组）
针对大家所关注的HER2异质性的问题，在ESMO BC大会上，研究者公布了在术后进行HER2的状态再次检测，结果发现70例（8.3%）的残余标本检测为HER2阴性，其中28例在T-DM1组，42例在对照组（曲妥珠单抗组），且这70例病人在随访期间均未出现复发转移事件。由此可见，一旦在新辅助治疗前明确为HER2阳性的患者，由于异质性导致的新辅助治疗后HER2状态的变化并不能影响T-DM1进行强化辅助治疗的选择，同时，也提示了新辅后无需进行HER2状态的再次检测。
今年ASCO会议公布了KATHERINE研究生物标志物的分析结果，为我们寻找哪些患者能从T-DM1强化治疗中获益，提供了思路与依据。该研究分析了PIK3CA突变，HER2表达水平以及免疫标志物相关指标，研究结果显示PIK3CA突变状态、HER2表达水平、PD-L1表达水平均不影响T-DM1的治疗获益。
本研究选取的Biomarker分析中，20%为新辅助治疗前的穿刺标本，80%为手术后标本。只有当术后标本无法去做检测时，才会选用最初的穿刺标本行相关检测。
PIK3CA突变在既往晚期乳腺癌CLEOPATRA和EMILIA的转化研究中被认为是与曲妥珠单抗耐药或者不敏感相关的原因。但在本研究中却发现，无论患者有无PIK3CA突变，患者从T-DM1或曲妥珠单抗的治疗中的获益是一致的。
新辅助治疗前后的标本分析，相关指标是否存在表达量上的不同，在该研究中，可以看到，HER2 RNA的表达在新辅助治疗后有所下降，这是由于经过含有曲妥珠单抗方案的新辅助治疗，由于HER2的表达可存在一定的异质性，新辅助后RNA水平的下降也是理所当然的。对于PD-L1的表达则发现，新辅助治疗并没有带来表达量的影响。
HER2表达水平的高低，则直接体现出两种药物的治疗结局的差距。既往认为当HER2高表达时，曲多妥珠单抗的疗效应该会更好，但本研究结果却呈现完全相反的结论：未达到pCR、HER2高表达患者，继续使用曲妥珠单抗的疗效最差，这很可能由于对曲妥珠单抗耐药患者，单纯阻断HER2信号胞外通路，已经不能足以抑制肿瘤细胞的生长。而T-DM1能够靶向寻找的这些细胞，利用DM1的杀伤作用，则变得尤为关键。
以PD-L1的表达作为亚组分析，不论PD-L1表达高或低，T-DM1治疗患者的治疗效应没有差异。但单纯使用曲妥珠单抗的患者，PD-L1高表达能够得到更好的生存获益， PD-L1低表达预后较差，可能由于PD-L1表达低，曲妥珠单抗的ADCC效应可能比较弱，继续使用疗效相对较差。
基于本次大会公布的KATHERINE研究相关结果，尚未在non-pCR患者中甄别出强化治疗获益的精准生物标记物。因此，对于HER2阳性的新辅助治疗患者而言，pCR与否仍然是指导辅助治疗选择的最强证据。我们期待更多的关于生物标记物的探索性研究，能够让患者最大化地从新辅助到辅助的全程设计中获益，升降有序，策略有据。
专家简介
副主任医师，外科学硕士
复旦大学附属华东医院普外科甲乳专业组
中国临床肿瘤学会CSCO青年专家委员会秘书
上海市抗癌协会乳腺癌专业青年委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会CSCO 乳腺癌专委会委员
中国临床肿瘤学会CSCO 患教专委会委员
中国研究型医院学会乳腺专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会CBCS青年委员
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专委会青年委员
中国医促会乳腺癌专委会青年委员
中国妇幼保健协会青年委员
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
上海市中西医结合学会乳腺病专业委员会委员
上海市中西医结合学会甲状腺专业委员会委员
上海市中医乳腺病专业委员会委员
上海市卫生发展基金会首批优青培养计划专业班班长
